Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (ΠΩΑ) χαρακτηρίζεται από μια πρώιμη εξάντληση του αποθεματικού των ωοθηκών και παρουσιάζει, μεταξύ άλλων, αλλοιωμένο ορμονικό προφίλ και πρώιμη έναρξη της εμμηνόπαυσης.
Η Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια (ΠΩΑ), Premature Ovarian Insufficiency (POI), ή ο υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός είναι μια ετερογενής διαταραχή που εμφανίζεται σε γυναίκες κάτω των 40 ετών και η οποία χαρακτηρίζεται από τη διακοπή του φυσιολογικού καταμήνιου κύκλου και την απώλεια της ωοθηκικής λειτουργίας. Μπορεί να σχετίζεται με διαλείπουσα επανέναρξη της δραστηριότητας των ωοθηκών σε πάνω από το 25% των γυναικών και προκαλεί αμηνόρροια και υποοιστρογονισμός. Η χρησιμοποίηση των 40 ετών ως ορίου για τον ορισμό της ΠΩΑ είναι μεν συμβατική, ταυτόχρονα όμως υποστηρίζεται και από κλινικές παρατηρήσεις.
Η μέση ηλικία φυσικής εμμηνόπαυσης (natural menopause) είναι αρκετά υψηλότερη και κυμαίνεται μεταξύ 50,1 και 52,8 ετών στις ευρωπαϊκές χώρες.
Αντίστοιχα, η απώλεια της ωοθηκικής λειτουργίας μεταξύ 40 και 44 ετών αναφέρεται συμβατικά στη βιβλιογραφία ως πρώιμη εμμηνόπαυση (early menopause).
Η Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια (ΠΩΑ) περιγράφτηκε για πρώτη φορά το 1942 απο τον Fuller Albright43 ως primary ovarian insufficiency (Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια), και έκτοτε διάφοροι οροι έχουν χρησιμοποιηθεί για τον ορισμό της. Οι πιο πρόσφατες περιγραφές αυτής της κατάστασης από την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Ανθρώπινης Αναπαραγωγής και Εμβρυολογίας (European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)) και την Διεθνή Εταιρεία Εμμηνόπαυσης (International Menopause Society, (ΙΜS)) προτείνουν την χρήση του όρου Πρόωρη Ωοθηκική Ανεπάρκεια (ΠΩΑ), Premature Ovarian Insufficiency (POI), αφού αυτός περιγράφει ακριβέστερα την διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία που χαρακτηρίζει την ΠΩΑ η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ωορρηξία και ακόμη και εγκυμοσύνη σε ποσοστο 4,4-10%, σε αντίθεση με τον όρο failure που υποδηλώνει μη αναστρέψιμη καταστροφή των ωοθηκών.
Σύμφωνα με τα βιβλιογραφικά δεδομένα κατά τη δεκαετία του 1980, η ΠΩΑ εμφανίζεται στο 0,1% των γυναικών κάτω των 30 ετών και στο 1% των γυναικών κάτω των 40 ετών. Παρόλα αυτά είναι πιθανόν ο επιπολασμός της ΠΩΑ σήμερα να είναι υψηλότερος δεδομένου του σύγχρονου τρόπου ζωής (κάπνισμα, αναβολή της μητρότητας, κοινωνικο-οικονομικοί παράγοντες, εργασιακό stress), της επιδεινούμενης περιβαλλοντικής μόλυνσης καθώς και της αυξημένης επιβίωσης ασθενών έπειτα από τη χορήγηση γοναδοτοξικών θεραπειών. Πρόσφατη μελέτη δείχνει ότι το ποσοστό ΠΩΑ σήμερα παγκοσμίως είναι στο 3,7% και ότι ο επιπολασμός είναι υψηλότερος σε χώρες με μεσαίο ή χαμηλό Δείκτη ανάπτυξης (Human Development Index).
Η ΠΩΑ αποτελεί μια αρκετά ετερογενή κλινική οντότητα όπου 70% με 90% των διαγνωσμένων ασθενών δεν έχουν σαφή αιτιολογία. Η ΠΩΑ μπορεί να οφείλεται μεταξύ άλλων σε χρωμοσωμικές ανωμαλίες, γενετικά αίτια, μεταβολικά νοσήματα, λοιμώξεις, αυτοάνοσες διαταραχές και ιατρογενή αίτια (ακτινοβολία, χημειοθεραπεία, χειρουργική εξαίρεση ωοθηκών).
Δύο είναι οι μορφές με τις οποίες δύναται να εμφανιστεί η ΠΩΑ: α) ως πρωτοπαθής αμηνόρροια, η οποία χαρακτηρίζεται από απουσία εμμηναρχής και συνήθως και ανάπτυξης δευτερογενών χαρακτηριστικών του φύλου και β) ως δευτεροπαθής αμηνόρροια, κατά την οποία η αμηνόρροια εμφανίζεται σε ηλικία μικρότερη των 40 ετών με ανεπτυγμένα τα δευτερογενή χαρακτηριστικά του φύλου. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια εκδηλώνεται ως δευτεροπαθής αμηνόρροια.
Τα βασικά κλινικά και ορμονικά χαρακτηριστικά της ΠΩΑ συμπεριλαμβάνουν διαταραχές στην καταμήνιο κύκλο, υπογονιμότητα, παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα γοναδοτροπινών και μειωμένα επίπεδα οιστρογόνων. Οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της ESHRE προτείνουν τη χρήση των εξής κριτηρίων για τη διάγνωση της ΠΩΑ: α) ολιγομηνόρροια ή αμηνόρροια διάρκειας τουλάχιστον 4 μηνών και β) αυξημένα επίπεδα θυλακιοτρόπου ορμόνης ορού (FSH-follicle stimulating hormone) άνω των 25 IU/L σε δυο διαφορετικές μετρήσεις με απόσταση τουλάχιστον 4 εβδομάδων μεταξύ τους.
Επιπλέον, έχει διερευνηθεί η πιθανή χρήση άλλων βιοδεικτών των ωοθηκικών εφεδρειών στη διάγνωση της ΠΩΑ και συγκεκριμένα της αντιμυλλέριου ορμόνης (AMH- Antimüllerian hormone). Η ΑΜΗ είναι μία γλυκοπρωτείνη η οποία παράγεται στα κοκκώδη κύτταρα των ωοθηκών και στα κύτταρα Sertoli των όρχεων. Έχει διαπιστωθεί ότι η ΑΜΗ εκφράζει ευθέως το πληθυσμό των διαθέσιμων πρώιμων ωοθυλακίων και τα επίπεδά της στον ορό αίματος μειώνονται σε σχεδόν μη ανιχνεύσιμα επίπεδα 5 χρόνια περίπου πριν την εμμηνόπαυση. Επιπλέον, η σύγκριση των επιπέδων της ΑΜΗ σε διάφορες ομάδες ασθενών με δευτεροπαθή αμηνόρροια και σε υγιείς γυναίκες οδήγησε στο συμπέρασμα ότι τα επίπεδα ΑΜΗ είναι σημαντικά χαμηλότερα ή και ακόμα και μη ανιχνεύσιμα στον ορό ασθενών με ΠΩΑ. Παρόλα αυτά, χαμηλά επίπεδα ΑΜΗ δύναται επίσης να βρεθούν σε γυναίκες με φυσιολογική εμμηνορυσία και χαμηλές ωοθηκικές εφεδρείες. Έτσι λοιπόν, ενώ η εκτίμηση της ΑΜΗ ορού είναι απαραίτητη για εκτίμηση των αποθεμάτων της ωοθήκης ιδιαίτερα σε περιπτώσεις διερεύνησης της υπογονιμότητας και διέγερσης των ωοθηκών στα πλαίσια εξωσωματικής γονιμοποίησης, εντούτοις δεν συστήνεται η χρήση της ως διαγνωστικό κριτήριο της ΠΩΑ.
Στα διάγνωση της ΠΩΑ δεν έχει επίσης θέση ούτε η υπερηχογραφική-λαπαροσκοπική εκτίμηση των ωοθηκών, καθώς εξαιτίας της διαλείπουσας ωοθηκικής λειτουργίας είναι δυνατή η ανεύρεση ωοθυλακίων και ωοθυλακικής δραστηριότητας.
Η έγκαιρη διάγνωση της ΠΩΑ είναι απαραίτητη για την πρόληψη των μακροπρόθεσμων επιπλοκών της νόσου, όπως η οστεοπόρωση και ο καρδιαγγειακός κίνδυνος. Είναι χαρακτηριστικό το γεγονός ότι στο 25% των ασθενών η διάγνωση της ΠΩΑ καθυστερεί έως και 5 έτη. Επομένως, η διαγνωστική διερεύνηση προς αποκλεισμό ΠΩΑ πρέπει να πραγματοποιείται όχι μόνο σε κορίτσια νεότερα των 15 ετών με απουσία εμμηναρχής (πρωτοπαθής αμηνόρροια) ή σε γυναίκες με δευτεροπαθή αμηνόρροια άνω των 4 μηνών, αλλά και σε κάθε περίπτωση διακοπής της εμμηνορρυσίας για πάνω από 3 μήνες ή ολιγομηνόρροιας με λιγότερους από 9 κύκλους ανά έτος. Αφού πρώτα αποκλεισθεί το ενδεχόμενο κύησης, η διερεύνηση ξεκινά με ένα αναλυτικό ατομικό ιστορικό. Εκτός από τις διαταραχές του κύκλου, (αμηνόρροια, ολιγομηνόρροια ή δυσλειτουργικές αιμορραγίες της μήτρας), διερευνάται η ύπαρξη συμπτωμάτων οιστρογονικής ανεπάρκειας.
Η διαγνωστική προσέγγιση των ασθενών με ΠΩΑ επίσης περιλαμβάνει έλεγχο στον ορό των αντι-επινεφριδικών αντισωμάτων έναντι της 21 υδροξυλάσης ή αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων έναντι της θυρεοειδικής υπεροξειδάσης για αυτοάνοσες ενδοκρινοπάθειες. Επιπλέον, λόγω της συσχέτισης της ΠΩΑ με την αυτοάνοση θυρεοειδίτιδα πρέπει εκτός της ΤSH ελέγχεται και η ύπαρξη αντι-TPO αντισωμάτων.
Σε όλες τις περιπτώσεις ΠΩΑ πραγματοποιείται καρυοτυπικός έλεγχος, αφού παθολογικός καρυότυπος ανευρίσκεται στο 21% των ασθενών με πρωτοπαθή αμηνόρροια και το 11 % αυτών με δευτεροπαθή αμηνόρροια.
Τέλος, η διαγνωστική προσέγγιση ολοκληρώνεται με υπερηχογραφικό έλεγχο των έσω γεννητικών οργάνων, προκειμένου να αξιολογηθεί η μορφολογία των ωοθηκών και να αποκλειστούν πιθανές συγγενείς ανωμαλίες.
Οι γυναίκες που πάσχουν από ΠΩΑ εμφανίζουν προβλημάτα υγείας, που εκτείνονται πέρα από την υπογονιμότητα και μπορεί να περιλαμβάνουν μεταξύ άλλων το καρδιαγγειακό και σκελετικό σύστημα επηρεαζοντας το προσδόκιμο επιβίωσης. Επιπλέον, η ΠΩΑ σχετίζεται με πολλά αυτοάνοσα νοσήματα, ενώ αρκετά συχνά εμφανίζεται έπειτα από θεραπεία νεοπλασιών (χειρουργική θεραπεία, ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία), που με τη σειρά τους μπορεί επίσης να συνοδεύονται από αυξημένους δείκτες θνησιμότητας.
Ο κύριος αιτιολογικός παράγοντας για το μειωμένο προσδόκιμο επιβίωσης των γυναικών με ΠΩΑ φαίνεται να είναι οι καρδιαγγειακές επιπλοκές. Η θνησιμότητα λόγω ισχαιμικής νόσου του μυοκαρδίου είναι αντιστρόφως ανάλογη της ηλικίας φυσικής εμμηνόπαυσης. Ετσι, ο κίνδυνος θνησιμότητας από καρδιαγγειακές επιπλοκές μειώνεται κατά 2% για κάθε επιπλέον έτος καθυστέρησης της εμμηνόπαυσης.
Φυσικό επακόλουθο όλων των ανωτέρω πιθανών επιπλοκών της ΠΩΑ είναι να επηρεάζεται δυσμενώς η ποιότητα ζωής των ασθενών. Οι διάφορες μελέτες συμφωνούν στο ότι οι γυναίκες με ΠΩΑ αντιμετωπίζουν υψηλότερο κίνδυνο εμφάνισης κατάθλιψης. Η διάγνωση της ΠΩΑ και κυρίως η υπογονιμότητα που αυτή συνεπάγεται, έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένη αυτοεκτίμηση, ενώ ταυτόχρονα φαίνεται να επηρεάζεται η κοινωνικότητα των ασθενών καθώς και η σχέση με τους συντρόφους τους. Αρκετές γυναίκες με ΠΩΑ αναφέρουν σοβαρό συναισθηματικό stress και αδυναμία διαχείρισής του. Και τα αγγειοκινητικά συμπτώματα της ΠΩΑ (εξάψεις, νυχτερινές εφιδρώσεις) όμως φαίνεται να επηρεάζουν την ποιότητα ζωής, καθώς έχουν συσχετισθεί με την εμφάνιση διαταραχών του ύπνου, με αρνητική επίδραση στην συναισθηματική κατάσταση και την επίδοση στην εργασία.
Η θεραπευτική προσέγγιση της ασθενούς με ΠΩΑ περιλαμβάνει δύο σκέλη: την θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και την αντιμετώπιση της υπογονιμότητας. Οι ανάγκες κάθε ασθενούς, συμπεριλαμβανομένης και της επιθυμίας για αντισύλληψη, είναι δυνατόν να διαφοροποιηθούν με την πάροδο του χρόνου και το ιδανικό θεραπευτικό σχήμα πρέπει να ανταποκρίνεται στις ανάγκες αυτές. Θεωρητικός στόχος της ΘΟΥ σε νεαρές γυναίκες με ΠΩΑ είναι να μιμηθεί τη φυσιολογική ωοθηκική λειτουργία, αποκαθιστώντας τα επίπεδα οιστρογόνων εντός των φυσιολογικών τιμών. Η χορήγηση της ΘΟΥ δεν πρέπει να είναι βραχυπρόθεσμη, αλλά να συνεχίζεται μέχρι την ηλικία φυσικής εμμηνόπαυσης.
Παράλληλα με την ΘΟΥ, συστήνεται η υιοθέτηση ενός υγιεινού τρόπου ζωής και η ημερήσια πρόσληψη 1200 mg ασβεστίου και τουλάχιστον 800 ΙU βιταμίνης D3 για την πρόληψη της οστικής απώλειας.
